Εντατικοποιούνται οι έρευνες κατά της σκλήρυνσης κατά πλάκας | in.gr

 Στις κυτταρικές θεραπείες στρέφονται τώρα οι επιστήμονες στην προσπάθειά τους να αντιμετωπίσουν τη σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ), το συχνότερο αυτοάνοσο νευρολογικό νόσημα που πλήττει 1-2 στα χίλια άτομα στο Δυτικό κόσμο, αλλά και στη χώρα μας.

Η πειραματική εφαρμογή των CAR-T κυττάρων έχει ήδη ξεκινήσει και σε αυτή τη νόσο, αν και θα περάσουν χρόνια μέχρι να υπάρξει ένα οριστικό αποτέλεσμα αν πράγματι βοηθούν και ποιους ασθενείς.

Στο μεταξύ όμως, η έρευνα συνεχίζεται και με νεότερα μόρια που έχουν ανακαλυφθεί και στοχεύουν στην προϊούσα μορφή της νόσου, αυτής που εξελίσσεται προοδευτικά, είτε με εμφανή σημάδια ενεργότητας, είτε υποβόσκουσα χωρίς να δίνει σήμα ότι παραμένει ενεργή.

Παρότι τα μέχρι στιγμής αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, εντούτοις χρειάζεται αρκετός χρόνος περαιτέρω έρευνας για να καταλήξουν οι ειδικοί σε κάποιο συμπέρασμα.

Μέχρι τότε, στη φαρέτρα των γιατρών υπάρχουν ήδη πολλαπλά νέα φάρμακα που αλλάζουν την πορεία της νόσου, κρατώντας τους ασθενείς μακριά από την αναπηρία, εφόσον όμως η θεραπεία έχει ξεκινήσει έγκαιρα.

Με την ανάπτυξη πιο ισχυρών νοσοτροποποιητικών θεραπειών, το πλεονέκτημα της πρώιμης έναρξης προφυλακτικής αγωγής έχει μεγιστοποιηθεί, με αποτέλεσμα οι περισσότεροι ασθενείς να παραμένουν σε εξαιρετική κατάσταση για πολλά έτη.

Για τη σκλήρυνση κατά πλάκας και τις νεότερες εξελίξεις στο πεδίο αυτό, μίλησε στο in.gr ο αναπληρωτής καθηγητής Νευρολογίας-Νευρογενετικής από την Α΄ Νευρολογική Κλινική ΕΚΠΑ του Αιγινητείου Νοσοκομείου Γιώργος Κούτσης.

Σύμφωνα με τον καθηγητή, η σκλήρυνση κατά πλάκας, γνωστή και ως «πολλαπλή σκλήρυνση» είναι το συχνότερο αυτοάνοσο νευρολογικό νόσημα σε Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Το νόσημα είναι «ανοσοεπαγόμενο», δηλαδή η αρχική διαταραχή βρίσκεται στο ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο επιφέρει βλάβες στο κεντρικό νευρικό σύστημα, δηλαδή στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό.

Οι βλάβες στη ΣΚΠ είναι κυρίως πολλαπλές απομυελινωτικές εστίες στη λευκή ουσία του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, γνωστές και ως «πλάκες». Στις πλάκες παρατηρείται φλεγμονή, απομυελίνωση (καταστροφή δηλαδή του προστατευτικού μανδύα (ελύτρου) της μυελίνης που περιβάλλει τους νευράξονες), που οδηγεί σε απώλεια νευραξόνων και νευροεκφύλιση.  Οι εστίες αυτές συχνά δεν δίνουν συμπτώματα, όμως αν εντοπιστούν σε νευραλγικά σημεία του κεντρικού νευρικού συστήματος προκαλούν έκδηλη συμπτωματολογία.

Δυστυχώς, το κεντρικό νευρικό σύστημα έχει πολύ περιορισμένη δυνατότητα να αποκαταστήσει κατεστραμμένους νευράξονες, ενώ ακόμα και η επαναμυελίνωση των νευραξόνων που επιβιώνουν όμως έχουν χάσει το έλυτρο της μυελίνης, μπορεί τελικά να αποδειχθεί δύσκολη ή περιορισμένη. Λόγω αυτών, το κλειδί στην αντιμετώπιση της νόσου είναι η έγκαιρη παρέμβαση στο ανοσοποιητικό σύστημα με φάρμακα που το τροποποιούν ή μερικά το καταστέλλουν πριν δημιουργηθούν μη αναστρέψιμες βλάβες.

Επιπτώσεις της νόσου

Καθώς η ΣΚΠ είναι  αυτοάνοσο νόσημα, κατά την κλασική ανοσολογική θεώρηση, τα Τ-λεμφοκύτταρα κατέχουν κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της νόσου. Αυτά ενεργοποιούνται αρχικά στην περιφέρεια, πιθανώς από κάποιο εξωτερικό αντιγόνο που μιμείται την μυελίνη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Τα ενεργοποιημένα στην περιφέρεια αυτοαντιδρώντα Τ-λεμφοκύτταρα, εισέρχονται στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό μέσω ειδικών μορίων προσκόλλησης και πυροδοτούν την ανοσολογική αντίδραση εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος. Καίριος θεωρείται και ο  ρόλος των Β-λεμφοκυττάρων στη διαδικασία αυτή. Η καταστροφή της μυελίνης συντελείται τελικά από άλλα ανοσιακά κύτταρα όπως τα μακροφάγα ή τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα.

Από κλινικής πλευράς, η νόσος συνήθως εμφανίζεται με επεισόδια νευρολογικής συμπτωματολογίας που εγκαθίστανται εντός λίγων ημερών και διαρκούν μέρες ως εβδομάδες, μέχρι την μερική ή πλήρη αποδρομή τους. Τα επεισόδια αυτά οφείλονται στην εμφάνιση νέων ή στην επέκταση παλαιότερων απομυελινωτικών εστιών και συνήθως αφορούν σε οπισθοβολβική νευρίτιδα (που προκαλεί θαμπή όραση), στελεχιαία σύνδρομα (που μπορούν να προκαλέσουν διπλωπία, ίλιγγο ή πάρεση ημιπροσώπου) ή μυελικές συνδρομές, συχνότερα αισθητικές ή αισθητικοκινητικές (που προκαλούν μουδιάσματα ή και παράλυση των άκρων). Στην οξεία φάση, τα επεισόδια αυτά που χαρακτηρίζονται υποτροπές, αντιμετωπίζονται, τις περισσότερες φορές αποτελεσματικά,  με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών που συνήθως χορηγούνται ενδοφλεβίως.

Ακολουθεί μια περίοδος πολλών ετών με υφέσεις και εξάρσεις, γνωστή ως διαλείπουσα-υποτροπιάζουσα.

Η ενεργότητα της νόσου καθορίζεται από τη συχνότητα και τη βαρύτητα των κλινικών υποτροπών, αλλά και από την εμφάνιση νέων εστιών ή την επέκταση παλαιότερων στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού ή την εμφάνιση εστιών με στοιχεία ενεργού φλεγμονής (πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας). Τα εξειδικευμένα φάρμακα που διαθέτουμε σήμερα κατά της νόσου περιορίζουν ή και εξαλείφουν αυτή την ενεργότητα.

Σιωπηλή εκφύλιση

Δυστυχώς πέραν της απομυελίνωσης και της καταστροφής νευραξόνων που συντελείται στην οξεία φάση της φλεγμονής, για λόγους που δεν είναι απόλυτα σαφείς, ένα ποσοστό ασθενών παρουσιάζει σε βάθος χρόνου και μια πιο ύπουλη, χρόνια νευροεκφύλιση. Σε αυτό το φαινόμενο φαίνεται να είναι πιο επιρρεπείς οι βλάβες στο νωτιαίο μυελό. Λόγω αυτής της προϊούσας νευροεκφύλισης, ορισμένοι ασθενείς μεταπίπτουν στη λεγόμενη προϊούσα φάση της νόσου, κατά την οποία παρατηρείται συνήθως μια προοδευτικά επιδεινούμενη δυσχέρεια βάδισης.

Ακόμα και τα καλύτερα φάρμακα που έχουμε σήμερα στα χέρια μας, δεν μπορούν να αποτρέψουν στο 100% τη μετάβαση στην προϊούσα πορεία, ιδίως αν δε δοθούν έγκαιρα. Στην προϊούσα μορφή της νόσου φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο κύτταρα της φυσικής ανοσίας, όπως η μικρογλοία, συντηρώντας μια χρόνια, υποκαίουσα φλεγμονή, διαμερισματοποιημένη εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Συχνότητα

Η ΣΚΠ είναι το συχνότερο αυτοάνοσο νόσημα του νευρικού συστήματος σε Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Είναι πολύ σπανιότερη σε Αφρικανικούς ή Ασιατικούς πληθυσμούς. Σε γενικές γραμμές, στο Δυτικό κόσμο η συχνότητά της υπολογίζεται σε 1-2 ασθενείς ανά 1.000 άτομα του γενικού πληθυσμού.

Η Ελλάδα δεν εξαιρείται από αυτόν τον κανόνα. Ο επιπολασμός της νόσου στον τόπο μας έχει πρόσφατα υπολογιστεί, βάσει δεδομένων από την ηλεκτρονική συνταγογράφηση, κοντά στο 1 άτομο στα 500.

Πρόκειται δηλαδή για ένα νόσημα που, μολονότι παλαιότερα θεωρείτο σπάνιο στον Ελληνικό πληθυσμό, στην πραγματικότητα είναι αρκετά συχνό. Αυτό δεν το συνειδητοποιούμε στην καθημερινότητά μας διότι, πλέον, η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών προστατεύεται αποτελεσματικά από τις προφυλακτικές θεραπείες που διαθέτουμε  και δεν παρουσιάζει εμφανή αναπηρία.

Αποτελεσματικές θεραπείες

Όπως ανέφερε ο κ. Κούτσης, στα μέσα της δεκαετίας του 1990 κυκλοφόρησαν οι πρώτες ενέσιμες ανοσορρυθμιστικές θεραπείες που μειώνουν τη συχνότητα υποτροπών της νόσου. Tα επόμενα χρόνια, διαπιστώθηκε πέραν αμφιβολίας, ότι οι θεραπείες αυτές, ιδίως όταν η έναρξη τους γινόταν έγκαιρα, καθυστερούσαν την εξέλιξη της νόσου και την εγκατάσταση μόνιμης αναπηρίας.

Με την ανάπτυξη πιο ισχυρών νοσοτροποποιητικών θεραπειών την πρώτη και δεύτερη δεκαετία του 21ου αιώνα, το σημαντικό πλεονέκτημα της πρώιμης έναρξης προφυλακτικής αγωγής έχει μεγιστοποιηθεί, με αποτέλεσμα οι περισσότεροι ασθενείς με ΣΚΠ να παραμένουν σε εξαιρετική κατάσταση για πολλά έτη.

Το σημερινό οπλοστάσιο κατά της ΣΚΠ είναι ιδιαίτερα εκτεταμένο και η επιλογή της καταλληλότερης προφυλακτικής αγωγής για τον εκάστοτε ασθενή είναι σύνθετη και οφείλει να είναι εξατομικευμένη.

Οι βασικές κατηγορίες νοσοτροποιητικών φαρμάκων είναι: Οι ιντερφερόνες, ενέσιμες θεραπείες που περιλαμβάνουν την ιντερφερόνη β-1β, την ιντερφερόνη β-1α και την πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη β-1α, η επίσης ενέσιμη οξεϊκή γλατιραμέρη,  η τεριφλουνομίδη (χάπι), ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και η φουμαρική διροξιμέλη (χάπια), οι ανταγωνιστές των S1P υποδοχέων (όλοι χάπια) που περιλαμβάνουν τη φιγκολιμόδη, τη σιπονιμόδη, την οζανιμόδη και την πονεσιμόδη, η κλαδριβίνη (χάπι), και, ως προς τα ενέσιμα μονοκλωνικά αντισώματα, η ναταλιζουμάμπη (ενδοφλέβια ή υποδόρια), η αλεμτουζουμάμπη (ενδοφλέβια) που δε χρησιμοποιείται πια ευρέως, και οι anti-CD20 θεραπείες που περιλαμβάνουν την οκρελιζουμάμπη (ενδοφλέβια ή υποδόρια), την οφατουμουμάμπη (υποδόρια) και την ομπλιτουξιμάμπη (ενδοφλέβια). Εκτός ενδείξεων σπάνια χρησιμοποιούνται και η ριτουξιμάμπη (ενδοφλέβια, anti-CD20), η μυκοφαινολάτη μοφετίλη (χάπι) και η αζαθειοπρίνη (χάπι).

Όλες αυτές οι θεραπείες αντιμετωπίζουν κατά κύριο λόγο τη φλεγμονώδη, υποτροπιάζουσα μορφή της νόσου, μειώνοντας σημαντικά τη συχνότητα υποτροπών και, αν χορηγηθούν έγκαιρα, καθυστερούν σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό, ανάλογα με την αποτελεσματικότητά τους, την εγκατάσταση της μακροχρόνιας αναπηρίας.

Οι παραπάνω θεραπείες διαφέρουν ξεκάθαρα ως προς την αποτελεσματικότητά τους, και θα μπορούσαν να ταξινομηθούν σε θεραπείες:

• μέτριας αποτελεσματικότητας (ιντερφερόνες, οξεϊκή γλατιραμέρη, τεριφλουνομίδη), ελαφρώς υψηλότερης αποτελεσματικότητας (φουμαρικός διμεθυλεστέρας, φουμαρική διροξιμέλη),
• μέτριας προς υψηλής αποτελεσματικότητας (φιγκολιμόδη, σιπονιμόδη, οζανιμόδη, πονεσιμόδη, κλαδριβίνη), και
• υψηλής αποτελεσματικότητας (ναταλιζουμάμπη, αλεμτουζουμάμπη, οκρελιζουμάμπη, οφατουμουμάμπη, ομπλιτουξιμάμπη).

Σε γενικές γραμμές, όσο υψηλότερη η αποτελεσματικότητα, τόσο σημαντικότερες και οι ενδεχόμενες μακροπρόθεσμες παρενέργειες των  θεραπειών, λόγω της αυξημένης, αν και στοχευμένης, ανοσοκαταστολής. Με βάση τα παραπάνω, γίνεται κατανοητό ότι οι θεραπευτικές αποφάσεις πρέπει να εξατομικεύονται.

Διαθεσιμότητα στους ασθενείς

Ο κ. Κούτσης επεσήμανε πως όλες οι παραπάνω θεραπείες, με εξαίρεση τη φουμαρική διροξιμέλη, είναι προσβάσιμες στη χώρα μας.

Επιπλέον, το δημόσιο σύστημα υγείας καλύπτει σε ποσοστό 100% το κόστος των νοσοτροποποιητικών θεραπειών στη ΣΚΠ, τα οποία είναι φάρμακά υψηλού κόστους. Λόγω του υψηλού αυτού κόστους, οι ασθενείς προμηθεύονται την αγωγή τους από δημόσια φαρμακεία του ΕΟΠΥΥ, αν και μπορούν μετά από ειδική συνεννόηση να τα προμηθεύονται και από τον φαρμακοποιό της γειτονιάς τους. Οι θεραπείες αυτές συνταγογραφούνται μόνο από νευρολόγους και συνοδεύονται συνήθως από μια ειδική γνωμάτευση που χορηγείται από νοσοκομειακό νευρολόγο.

Όταν κυκλοφορεί ένα νέο φάρμακο κατά της ΣΚΠ, και αφού εγκριθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων, είναι συνήθως σε εύλογο χρονικό διάστημα προσβάσιμο και στους Έλληνες ασθενείς. Τα τελευταία 20 χρόνια, σε γενικές γραμμές, δεν παρατηρούνται σημαντικές καθυστερήσεις στις εγκρίσεις αυτών των φαρμάκων από την Πολιτεία.

Ανέφερε επίσης ότι πέραν των ενδοφλέβια χορηγούμενων και ορισμένων υποδόρια χορηγούμενων μονοκλωνικών αντισωμάτων, τα οποία πρέπει να δίνονται υπό την επίβλεψη ιατρών – συνήθως σε νοσοκομεία ή κέντρα υγείας, οι υπόλοιπες από του στόματος, υποδόριες ή ενδομυϊκές θεραπείες λαμβάνονται από τους ασθενείς στο σπίτι τους.

Οι θεραπείες του μέλλοντος

Όπως σημείωσε ο καθηγητής, σε ότι αφορά τις θεραπείες του μέλλοντος, «πέραν της αποδεδειγμένης αποτελεσματικότητας των εγκεκριμένων προφυλακτικών θεραπειών στην φλεγμονώδη, υποτροπιάζουσα διάσταση της νόσου, υπάρχουν ακόμη ορισμένοι ασθενείς που εμφανίζουν, παρά τη θεραπεία, μια αργή, προοδευτική, ανεξάρτητη υποτροπών, εξέλιξη της αναπηρίας, μεταπίπτοντας στην προϊούσα μορφή της νόσου.

Η προϊούσα νόσος ανταποκρίνεται σε κάποιο βαθμό σε θεραπείες όπως η οκρελιζουμάμπη, αλλά όταν συνεχίζει να εξελίσσεται παρότι δεν υπάρχουν άλλα στοιχεία που να δείχνουν ενεργή νόσο, τότε αναδεικνύεται ένα σημαντικό θεραπευτικό κενό.

Τα τελευταία χρόνια γίνεται προσπάθεια να βρεθούν στοχευμένες θεραπείες που να αντιμετωπίζουν αποτελεσματικότερα αυτή την έκφανση της νόσου. Μια ομάδα θεραπειών που ενδέχεται να βοηθήσει είναι οι αναστολείς της τυροσίνης κινάσης του Bruton (BTK) που χορηγούνται από το στόμα, διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχουν πρόσφατα δείξει αποτελεσματικότητα σε μη υποτροπιάζουσα δευτεροπαθώς προϊούσα ΣΚΠ. Στο σχετικά άμεσο μέλλον ενδέχεται να προστεθούν κάποιοι αναστολείς BTK στη φαρέτρα των φαρμάκων κατά της νόσου.

Λόγω της συσχέτισης της προοδευτικής αξονικής εκφύλισης με τη χρόνια απομυελίνωση, έχει γίνει προσπάθεια να βρεθούν θεραπείες που ευοδώνουν  την επαναμυελίνωση, ως ένας τρόπος να περιοριστεί η προϊούσα νόσος.

Κάποια πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα για την φουμαρική κλεμαστίνη, οδήγησαν στο σχεδιασμό νεότερων κλινικών μελετών που διερευνούν την αποτελεσματικότητά της στην εξέλιξη της αναπηρίας, είτε μόνη της, είτε σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Ωστόσο, απέχουμε αρκετά χρόνια από ενδεχόμενη χρήση της στην καθημερινή κλινική πρακτική».

Οι κυτταρικές θεραπείες

Ο κ. Κούτσης δεν παρέλειψε να αναφερθεί και σε ένα θεραπευτικό πεδίο που επίσης διερευνάται τελευταία και στη ΣΚΠ, στις κυτταρικές θεραπείες και πιο συγκεκριμένα οι θεραπείες που κάνουν χρήση Τ-λεμφοκυττάρων με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR T-cells).

Όπως είπε χαρακτηριστικά, «αυτή τη στιγμή διεξάγονται CAR T-cell θεραπείες σε ασθενείς με ΣΚΠ που στοχεύουν κυρίως στα Β-λεμφοκύτταρα. Οι μελέτες αυτές εστιάζουν τόσο σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες όσο και προϊούσες μορφές της νόσου. Οι κυτταρικές θεραπείες υπόσχονται υψηλότερη διεισδυτικότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα συγκριτικά με τα μονοκλωνικά αντισώματα, αλλά και πιο ακριβή στόχευση συγκριτικά με μικρά μόρια που διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ωστόσο, και αυτές απέχουν κάποια χρόνια από πιθανή χρήση στην καθημερινή κλινική πρακτική.

Συμπερασματικά, οι εξελίξεις των τελευταίων ετών στη θεραπεία της ΣΚΠ είναι πραγματικά αξιοθαύμαστες και μας επιτρέπουν να παραμένουμε εξαιρετικά αισιόδοξοι για το μέλλον. Για τους περισσότερους ασθενείς σήμερα, η έγκαιρη έναρξη αποτελεσματικών προφυλακτικών θεραπειών υπόσχεται ένα μέλλον με πολύ λιγότερα και ηπιότερα μακροπρόθεσμα προβλήματα. Ακόμα και για τους ασθενείς που διαφεύγουν της προφύλαξης αυτής, μεταπίπτοντας σε προϊούσες μορφές της νόσου, φαίνεται να υπάρχουν αναδυόμενες θεραπείες που ενδέχεται να τους βοηθήσουν σημαντικά».